Agentes Antimicóticos

 Agentes  Antimicóticos

Los hongos son eucariotas, por lo que el descubrimiento y desarrollo de fármacos que se dirigen al agente patógeno, sin presentar una toxicidad significativa para el huésped, constituye una tarea desafiante. Las diferencias en la biosíntesis de esteroles de membrana, la capacidad de los hongos para desaminar citosina, y la pared única de células fúngicas que contiene glucanos y quitinas han sido explotadas para producir agentes antimicóticos relativamente seguros y eficaces para el tratamiento de infecciones fúngicas.

Desde el advenimiento del anfotericina B-desoxicolato, a fines de la década de 1950, la investigación ha buscado alternativas más seguras y efectivas para el tratamiento de las infecciones micóticas sistémicas. Mientras que la anfotericina B continúa siendo el estándar de oro de la farmacoterapia antimicótica sistémica para una amplia gama de infecciones, han surgido terapias alternativas para muchos patógenos fúngicos clínicamente importantes.

Polienos. Interactúan con ergosterol en la membrana de la célula fúngica

• Deoxicolato de anfotericina B (C-AMB) eficaz contra: Candidiasis invasiva; Aspergilosis invasiva;  Blastomicosis; Histoplasmosis;  Coccidioidomicosis; Criptococosis; Mucormicosis;  Esporotricosis; Terapia empírica en el huésped inmunocomprometido; Asociado a una nefrotoxicidad significativa, que incluye la azotemia, la acidosis tubular renal y la anemia hipocromática normocítica;  Asociado a reacciones agudas, que incluyen fiebre y escalofríos relacionados con la infusión;  Los neonatos prematuros toleran mejor el C-AMB que los niños mayores y los adultos;

Intravenosa. Niños y adultos: 5 mg/kg de peso corporal/día, administrados en una sola infusión, a una velocidad de 2.5 mg/kg de peso corporal/h.
Sí el tiempo de infusión es mayor a 2 horas, se debe mezclar el contenido agitando la bolsa de infusión cada 2 horas.

• Dispersión coloidal de anfotericina B (ABCD) (no disponible en Estados Unidos)
• Anfotericina B liposomal (L-AMB) 
• Complejo lipídico de anfotericina B (ABLC) 

también son eficaces contra: Candidiasis invasiva; Aspergilosis invasiva;  Blastomicosis;  Histoplasmosis;  Coccidioidomicosis; Criptococosis;  Mucormicosis;  Esporotricosis;  Terapia empírica en el huésped inmunocomprometido; Las tres formulaciones lipídicas de anfotericina B son menos nefrotóxicas que la C-AMB; Las reacciones relacionadas con la infusión son más altas con el ABCD y más bajas con la L-AMB.

Pirimidinas. Alteran la síntesis de RNA y DNA fúngicos.

Flucitosina:  Criptococosis (con anfotericina B);  Tiene amplia actividad, pero la aparición de la resistencia limita la utilidad como terapia de agente único; ↓ Dosis en pacientes con ↓ función renal;  Toxicidad más frecuente en pacientes con sida o azotemia;  La flucitosina puede deprimir la médula ósea, provocar leucopenia y trombocitopenia; Adultos: 50-150 mg/kg/día por vía oral en dosis divididas cada 6 horas. En las infecciones muy severas las dosis usuales son de 100 a 150 mg(kg/día divididas en dosis cada 6 horas. Cuando se utiliza en combinación con amfotericina B en pacientes con SIDA algunos sugieren la administración de dosis de 75 a 100 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas. Las dosis deberán ser ajustadas en función de la respuesta y de la función renal.

Midazoles y triazoles. Inhiben la biosíntesis de ergosterol

• Ketoconazo: Crema está indicado en tiñas de pie, ma­no, cuerpo, ingle y zona perianal. Dermatofitosis cau­­sadas por Trichopyton sp, Microsporum sp y Epi­der­mophy­ton sp;Una aplicación cada 24 horas preferentemente por la noche.

• Itraconazol:  Candidiasis vulvovaginal 200 mg, 2 veces/día x 1 dia; Pitiriasis versicolor 200 mg, 1 vez/día x 7 dias; Tinea corporis, tinea cruris 100 mg 1 vez/día x 15 dias o se puede duplicar la dosis x la mitad de tiempo; Tinea pedis, tinea manuum 100 mg 1 vez/día x 30 dias; Candidiasis orofaríngea 100 mg 1 vez/día x 15 dias, Aumentar la dosis a 200 mg 1 vez/día durante 15 días en pacientes con SIDA o neutropenia debido a la absorción disminuida en estos grupos; - Onicomicosis (Uñas de los pies con o sin afectación de las uñas de las manos) 200 mg 1 vez/día x 3 meses; Terapia de mantenimiento en pacientes con SIDA 200 mg 1 vez/día; algunos efecto secundarios son: dolor de cabeza, dolor abdominal y náuseas; Las reacciones adversas más graves son: reacciones alérgicas graves, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, pancreatitis, hepatotoxicidad grave; • Sustrato y potente inhibidor de CYP3A4 • Hepatotóxico • Contraindicado en el embarazo y en mujeres que están considerando embarazarse.

• Fluconazol: Candidiasis invasiva; Criptococosis; Coccidioidomicosis;  Profilaxis y terapia empírica en huésped inmunocomprometido; Las concentraciones plasmáticas son esencialmente las mismas ya sea que el medicamento se administre por vía oral o intravenosa; Concentraciones en CSF = 50-90% de CP; Inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9; Contraindicado durante el embarazo;

Oral/infus. IV:
- Criptococosis: tratamiento de la meningitis criptocóccica. Adultos: 400 mg el primer día, seguido de 200-400 mg, 6-8 días (en casos graves aumentar a 800 mg/día). Niños de 28 días a 11 años: 6-12 mg/kg/día; máx. 400 mg/día. Recaídas de meningitis criptocóccica en pacientes con alto riesgo de recidivas. Adultos: 200 mg/día. Niños de 28 días a 11 años: 6 mg/kg/día; máx. 400 mg/día.
- Coccidioidomicosis: 200 mg-400 mg, 11-24 meses. Algunas infecciones y enfermedades meníngea: 800 mg/día.
- Candidiasis invasiva. Adultos.: 800 mg el primer día, seguido de 400 mg, 2 semanas. Niños de 28 días a 11 años: 6-12 mg/kg/día; máx. 400 mg/día.
- Candidiasis de las mucosas. Adultos.: candidiasis orofaríngea: 200-400 mg el primer día, seguido de 100-200 mg/día, 7-21 días; candidiasis esofágica: 200-400 mg el primer día, seguido de 100-200 mg/día, 14-30 días; candiduria: 200-400 mg/día, 7-21 días; candidiasis atrófica crónica. Adultos.: 50 mg/día, 14 días; candidiasis mucocutánea crónica.: 50-100 mg/día, hasta 28 días. Niños de 28 días a 11 años: 6 mg/kg/día seguido de 3 mg/kg/día; máx. 400 mg/día.
- Prevención de recaídas de candidiasis orofaríngea y esofágica en pacientes con VIH. Adultos: 100-200 mg/día o 200 mg 3 veces/semanas, indefinidamente.
- Profilaxis de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada. Adultos: 200-400 mg, 7 días. Niños: 3-12 mg/kg/día.

Imidazoles y triazoles. Inhiben la biosíntesis de ergosterol

• Voriconazol: Aspergilosis invasiva; Candidiasis invasiva; Pseudallescheriasis; La biodisponibilidad oral es del 96%;  Monitorizar CP; los niveles séricos de 1 a 5 mg/L maximizan la eficacia y minimizan la toxicidad; Metabolizado e inhibe los CYP (2C19>2C9>3A4); Puede prolongar el intervalo QTc; Las alucinaciones transitorias visuales o auditivas son frecuentes después de la primera dosis; Contraindicado en el embarazo; Tratamiento: adultos. y adolescentes de 12-14 años con peso corporal ≥ 50 kg y de 15-17 años con independencia del peso corporal: perfusión IV (previa reconstitución y dilución, no en bolus) durante 1-3 h, velocidad máx. 3 mg/kg/h; dosis de carga (primeras 24 h): 6 mg/kg/12 h; mantenimiento: 4 mg/kg 2 veces/día y si no se tolera reducir a 3 mg/kg 2 veces/día; máx. 6 meses. Oral, dosis de carga (primeras 24 h), peso corporal ≥ 40 kg: 400 mg/12 h, peso corporal < 40 kg (>15 años): 200 mg/12 h; mantenimiento, peso corporal ≥ 40 kg: 200 mg 2 veces/día y si respuesta es insuficiente 300 mg 2 veces/día, peso corporal < 40 kg: 100 mg 2 veces/día y si respuesta es insuficiente 150 mg 2 veces/día. Si estas dosis altas no se toleran reducir en pasos de 50 mg hasta: 200 mg 2 veces/día si el peso corporal ≥ 40 kg, 100 mg 2 veces/día si peso corporal < 40 kg. Niños 2-< 12 años y adolescentes de 12-14 años con peso corporal < 50 kg: perfusión IV previa reconstitución y dilución, no en bolus) durante 1-3 h, velocidad máx. 3 mg/kg/h; dosis de carga (primeras 24 h): 9 mg/kg/12 h; mantenimiento: 8 mg/kg 2 veces/día;  Oral, dosis de carga: no se recomienda; mantenimiento: 9 mg/kg 2 veces/día (dosis máx. 350 mg 2 veces/día). Si repuesta insuficiente, aumentar dosis en pasos de 1 mg/kg (o en 50 mg si 1º se usó dosis oral máx. de 350 mg). 

• Posaconazol: Candidiasis orofaríngea; Profilaxis en el huésped inmunocomprometido contra la aspergilosis y la candidiasis; Biodisponibilidad oral potenciada por los alimentos; Medicamentos que ↓ ácido gástrico ↓ exposición a Posaconazol; Inhibe CYP3A4; Puede prolongar el intervalo QTc • Efectos adversos: dolor de cabeza y trastornos gastrointestinales; oral, comprimidos: 300 mg 2 veces/día el primer día, después 300 mg/día; suspensión: 200 mg 4 veces/día; alternativa si se tolera comida o suplemento alimenticio: 400 mg 2 veces/día durante o inmediatamente después del alimento. Perfusión IV lenta (90 min.) a través de un catéter venoso central: dosis de carga 300 mg 2 veces/día el primer día, después 300 mg/día (se debe diluir antes de administrar).

  

  
  
• Isavuconazol (profármaco de isavuconazonio): Aspergilosis invasiva; Mucormicosis; La biodisponibilidad oral es del 98%; Sustrato e inhibidor de CYP3A4; No parece prolongar QTc; Oral/perfusión IV. Dosis de carga: 200 mg/8 h durante las primeras 48 h (6 administraciones en total). Dosis de mantenimiento: 200 mg/día, comenzando de 12 a 24 h después de la última dosis de carga.

  

Equinoandinas. Inhiben la síntesis de -1,3-β d-glucano e n la pared celular fúngica 

• Caspofungina: Candidiasis invasiva; Terapia empírica en el huésped inmunocomprometido; ↓ Dosis en insuficiencia hepática moderada; Perfusión IV lenta (1h) previa reconstitución y dilución.

- Adultos.: dosis de carga inicial (día 1) 70 mg, seguida de 50 mg/día; pacientes > 80 kg: 70 mg/día tras dosis de carga. con insuficiencia hepática moderada: 35 mg/día, tras dosis de carga inicial.
- Niños 12-meses-17 años (según fórmula de Mosteller y sin superar dosis real de 70 mg/día): dosis de carga (día 1) 70 mg/m ² , seguida de 50 mg/m ² /día. Si la respuesta clínica es insuficiente, aumentar a 70 mg/m ² /día. Recién nacidos y lactantes < 12 meses (precaución, eficacia/seguridad no estudiada suficientemente) datos limitados sugieren que pueden considerarse dosis de 25 mg/m ² /día para recién nacidos y lactantes < 3 meses y dosis de 50 mg/m ² /día en niños 3-11 meses.

• Micafungina: Candidiasis invasiva; Profilaxis en el huésped inmunocomprometido; No se requiere la reducción de la dosis de micafungina en insuficiencia hepática moderada; Perfusión IV (1 h) previa reconstitución y dilución:- Tratamiento de candidiasis invasiva. Niños (incluidos neonatos), adolescentes, adultos. y ancianos, con peso corporal > 40 kg: 100 mg/día, si la respuesta no es adecuada, 200 mg/día; con peso corporal ≤ 40 kg: 2 mg/kg/día, si la respuesta no es adecuada: 4 mg/kg/día. Mín. 14 días, continuar mín. 1 semana tras 2 cultivos sanguíneos consecutivos - y después de resolución de síntomas y signos clínicos.

• Anidulafungina: Candidiasis invasiva; No se requiere ajuste de dosis para insuficiencia hepática o renal; Perfusión IV (no en bolus). Obtener muestras para cultivos fúngicos antes de iniciar tratamiento e iniciarlo antes de conocer el resultado; administrar durante mín. 14 días tras cultivo+. Adultos: dosis única de carga pirmer día: 200 mg; mantenimiento: 100 mg/día. Niños de 1 mes a < 18 años: dosis única de carga primer día: 3 mg/kg (máx. 200 mg); mantenimiento: 1,5 mg/kg/día (máx. 100 mg/día).

Griseofulvina. Inhibe la función de los microtúbulos, interrumpe el ensamblaje del huso mitótico 

• Griseofulvina: Tiña; Onicomicosis; La absorción se reduce con barbitúricos; Induce CYP hepáticos; Oral, adultos: 500-1.000 mg/día, niños: 10 mg/kg/día; en dosis única o divididas (después de las comidas); contraindicado: Porfiria, Insuficiencia hepática, lupus eritematoso, embarazo.
  

Alilaminas. Inhiben la escualeno epoxidasa fúngica y reducen la biosíntesis de ergosterol 

• Terbinafina: Tiña; Onicomicosis; La biodisponibilidad es ∼40% debido al metabolismo de primer paso en el hígado; El medicamento se acumula en la piel, las uñas y la grasa; La t1/2 inicial es ∼12 h, pero se extiende a 200-400 h en estado estable; Oral, adultos.: 250 mg/día. Duración recomendada de tratamiento:
  - infecciones de piel: tinea pedis: 2-6 sem (interdigital, plantar/tipo mocasín); tinea corporis: 4 sem; tinea cruris: 2-4 sem.
  - Infecciones del pelo y cuero cabelludo: tinea capitis: 4 sem.
  - Onicomicosis: 6-12 sem. Onicomicosis de las uñas de las manos: 6 sem. Onicomicosis de las uñas de los pies:12 sem.
  del cuero cabelludo: 4 sem; onicomicosis: 6-12 sem.

        Tópica. Adultos.:
        Crema:
        - Tinea corporis/cruris: 1 sem, 1-2 aplic./día.
        - Tinea pedis (tipo interdigital): 1 sem, 1-2 aplic./día.
        - Candidiasis cutánea: 1 sem, 1-2 aplic./día.
        - Pitiriasis versicolor: 2 sem, 1-2 aplic./día.

Agentes activos contra microsporidios y Pneumocystis 

• Albendazol: Infección por Microsporidia;  Antihelmíntico; Inhibidor de la polimerización de α-tubulina; Oral. Equinococosis: quística: pacientes > 60 kg: 800 mg/día y < 60 kg: 15 mg/kg/día (máx. 800 mg/día), en 2 tomas, durante 28 días; puede repetirse tras 14 días de descanso, máx. 3 ciclos. Alveolar: pacientes > 60 kg: 800 mg/día y < 60 kg: 15 mg/kg/día (máx. 800 mg/día), en 2 tomas, durante ciclos de 28 días con periodos de 14 días de descanso. Neurocisticercosis: pacientes > 60 kg: 800 mg/día y < 60 kg: 15 mg/kg/día (máx. 800 mg/día), en 2 tomas, de 7-30 días; puede repetirse tras 14 días de descanso.

• Fumagilina: Infección por Microsporidia; Se usa en individuos inmunocomprometidos con microsporidiosis intestinal debido a Enterocytozoon bieneusi que no responde al albendazol; No aprobado para uso humano en Estados Unidos; uso para microsporidiosis intestinal 20mg cada 8h x 2 semanas.
  
• Trimetoprim-sulfametoxazol: Pneumocystis jiroveci pneumonia; Oral. Adultos y niños >12 años: 800/160 mg/12 h. Lactantes y niños < 12 años (dosis media 30/6 mg/kg/día): de 6-12 años: 400/80 mg/12 h; de 6 meses-5 años: 200/40 mg/12 h; de 6 sem-5 meses: 100/20 mg/12 h. Tras 7 días de tratamiento reevaluar.
  
  
  
• Pentamidina: Pneumocystis jiroveci pneumonia; Uso de profilaxis para prevenir PJP en individuos en riesgo que no pueden tolerar el trimetoprim-sulfametoxazol;  Inyectable, ads., niños y lactantes:
  Neumonía: perfusión IV lenta: 4 mg/kg/24 h, 14 días. En insuficiencia renal con riesgo vital: 4 mg/kg/24 h, 7-10 días y después 4 mg/kg/48 h, hasta completar ciclo 14 dosis; menos graves: 4 mg/kg/48 h, hasta completar ciclo 14 dosis. Leishmaniosis, IM: visceral: 3-4 mg/kg/48 h, máx. 10 inyecciones, si es necesario repetir ciclo. Cutánea: 3-4 mg/kg, 1-2 veces/semana Tripanosomiasis, IM o perfusión IV: 4 mg/kg/24 ó 48 h, hasta 7-10 inyecciones. - Vía inhalatoria, adultos.: profilaxis neumonía: 300 mg 1 vez/mes. 

Agentes antimicóticos tópicos 

• Imidazoles y triazoles Clotrimazol, miconazol, ketoconazol, entre otros:  Dermatofitosis (tiña), candidiasis, tiña versicolor, piedra, tiña negra y queratitis fúngica;Disponible para aplicación cutánea como cremas o soluciones; Algunos están disponibles en forma de cremas o supositorios vaginales o como pastillas orales;
• Tavaborol: Onicomicosis en uñas de los pies debido a T. rubrum o T. mentagrophytes; Aplicar diariamente durante 48 semanas