Fármacos hematopoyéticos

 Fármacos hematopoyéticos: Factores del crecimiento, minerales y vitaminas

• Hematopoyesis 

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia.

La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de minerales como: hierro, cobalto y cobre; y vitaminas como: ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina; las deficiencias por lo general dan como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una falla general de la hematopoyesis

• Fármacos estimulantes de la eritropoyesis 

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos

Eritropoyetina 

La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal.

Estimula la proliferación y la maduración de los progenitores eritroides comprometidos para aumentar la producción de glóbulos rojos. 

Factor de células madre (SCF, ligando c-kit, factor Steel) y ligando FLT 3 (FL) 

Actúa sinérgicamente con una amplia gama de otros factores estimuladores de colonias e interleucinas para estimular células madre pluripotentes y comprometidas.

FL también estimula las células dendríticas y NK (respuesta antitumoral).

SCF también estimula los mastocitos y los melanocitos. 

Interleucinas 

IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-11 

Actúan sinérgicamente entre sí y con SCF, GM-CSF, G-CSF y EPO para estimular el crecimiento de BFU-E, CFU-GEMM, CFU-GM, CFU-E y CFU-Meg.

Numerosas funciones inmunológicas, incluida la estimulación del crecimiento de células B y células T IL-5 

Controla la supervivencia y diferenciación de eosinófilos 

IL-6 

IL-6 estimula la proliferación de células de mieloma humano.

IL-6 estimulan BFU-Meg para aumentar la producción de plaquetas 

IL-1, IL-2, IL-4, IL-7 e IL-12 

Estimulan el crecimiento y la función de células T, células B, células NK y monocitos.

Coestimulan las células B, T y LAK 

IL-8 e IL-10 

Numerosas actividades inmunológicas que implican funciones de células B y T 

IL-8 actúa como un factor quimiotáctico para basófilos y neutrófilos. 

Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).

Actúa sinérgicamente con SCF, IL-1, IL-3 e IL-6 para estimular CFU-GM y CFU-Meg para aumentar la producción de neutrófilos y monocitos.

Con EPO puede promover la formación de BFU-E.

Mejora la migración, la fagocitosis, la producción de superóxido y la toxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos de neutrófilos, monocitos y eosinófilos.

Previene la proteinosis alveolar 

Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Estimula CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos.

Mejora las actividades fagocíticas y citotóxicas de los neutrófilos 

Factor estimulante de colonias de monocitos/macrófagos (M-CSF, CSF-1).

Estimula CFU-M para aumentar los precursores de monocitos.

Activa y mejora la función de monocitos/macrófagos

Factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF).

Estimula CFU-M para aumentar precursores de monocitos/ macrófagos.

Actúa en conjunto con tejidos y otros factores de crecimiento para determinar la proliferación, diferenciación y supervivencia de un rango de células del sistema de fagocitos mononucleares 

Trombopoyetina (TPO, ligando Mpl).

Estimula la autorrenovación y la expansión de las células madre hematopoyéticas.

Estimula la diferenciación de células madre en progenitores de megacariocitos.

Estimula selectivamente la megacariocitopoyesis para aumentar la producción de plaquetas.

Actúa sinérgicamente con otros factores de crecimiento, de manera especial IL-6 e IL-11.

• Deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas 

Biodisponibilidad del hierro

Aunque la ingesta total de hierro elemental en humanos suele exceder los requisitos, la biodisponibilidad del hierro en la dieta es limitada. La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de la anemia en humanos. Puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como ocurre con el embarazo. Cuando es grave, produce una anemia microcítica hipocrómica característica. Además de su papel en la hemoglobina, el hierro es un componente esencial de la mioglobina, enzimas hem, como:  citocromos, catalasa y peroxidasa; y las enzimas metaloflavoproteínas, como:  xantina oxidasa y α-glicerofosfato oxidasa.

metabolismo del hierro

El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena. La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM 450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear.

• Cobre, piridoxina y riboflavina 

Cobre 

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox. La transferencia de cobre a cuproenzimas nacientes se realiza mediante actividades individuales o colectivas de ATPasas tipo A, ATP7A y ATP7B, que se expresan en todos los tejidos.. En los mamíferos, el hígado es el órgano más responsable del almacenamiento, la distribución y la excreción del cobre.

Piridoxina (vitamina B6)

Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia variable y expresión que resulta de mutaciones en la forma eritrocítica de la δ-aminolevulinato sintasa. La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la suplementación de rutina con piridoxina.

Riboflavina (vitamina B2)

La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada

• Vitamina B12, ácido fólico y el tratamiento de las anemias megaloblásticas 

La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta., una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica. Debido a que los tejidos con la mayor tasa de renovación celular muestran los cambios más espectaculares, el sistema hematopoyético es especialmente sensible a las deficiencias de estas vitaminas.

Las principales funciones de la vitamina B12 y el ácido fólico en el metabolismo intracelular se resumen en la figura 41-4. La vitamina B12 intracelular se mantiene como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina. 

La metilcobalamina (CH3B12) apoya la reacción sintetasa metionina que es esencial para el metabolismo normal del folato, esta interacción folato-cobalamina es fundamental para la síntesis normal de purinas y pirimidinas, y por tanto de DNA.

La desoxiadenosilcobalamina (deoxiadenosil B12) es un cofactor para la enzima mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de l-metilmalonil CoA a succinil CoA, una reacción importante en metabolismo de carbohidratos y lípidos. Esta reacción no tiene relación directa con las rutas metabólicas que involucran el folato.

Uso terapéutico del folato

El ácido fólico se comercializa como tabletas orales que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una solución acuosa inyectable (5 mg/mL) y en combinación con otras vitaminas y minerales. El ácido folínico (calcio leucovorin, factor citrovorum) es el derivado de 5-formilo del ácido tetrahidrofólico. Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son eludir la inhibición de la dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal. También se ha usado como un antídoto para contrarrestar la toxicidad de los antagonistas del folato como la pirimetamina o el trimetoprim. El ácido folínico no proporciona ninguna ventaja sobre el ácido fólico, es más caro y, por tanto, no se recomienda.

A continuación se presenta un video para una mejor compresión del tema.