Introducción a la endocrinología

  Introducción a la  endocrinología:  eje hipotálamo-hipófisis 

Endocrinología y hormonas: conceptos generales

La endocrinología analiza la biosíntesis de las hormonas, sus sitios de producción, sus mecanismos de acción e interacción. Las principales funciones de las hormonas incluyen la regulación del almacenamiento, la producción y la utilización de la energía; la adaptación a nuevos entornos o condiciones de estrés; la facilitación del crecimiento y el desarrollo; la maduración y el funcionamiento del sistema reproductivo. antes se creía que las hormonas eran segregadas solo por glándulas endocrinas, de órganos especiales, pero sea demostrado que también órganos como el corazón, los riñones, el tracto gastrointestinal, los adipocitos y el cerebro, sintetizan y secretan hormonas que desempeñan papeles fisiológicos clave.

las hormonas se pueden dividir en dos clases: 

• Hormonas que actúan predominantemente a través de receptores nucleares para modular la transcripción en células objetivo (p. ej., hormonas esteroides, hormona tiroidea y vitamina D).
• Hormonas que típicamente actúan a través de receptores de membrana para ejercer efectos rápidos en las vías de transducción de señales (p. ej., hormonas peptídicas y de aminoácidos).

El eje hipotalámico-hipofisiario-endocrino

Las neuronas hipotalámicas producen diferentes hormonas estimuladoras e inhibidoras, que se transportan axonalmente a la eminencia media. En la estimulación, estas neuronas secretan sus hormonas hipotalámicas hacia las venas portadoras del eje hipotálamo-adenohipófisis, que se conectan a la adenohipófisis.

 Hormonas que integran el eje hipotalámico-hipofisiario-endocrino

Las hormonas hipofisiarias se pueden clasificar en tres grupos diferentes en función de sus características estructurales:

• Las hormonas derivadas de POMC incluyen corticotropina (ACTH) y α-MSH. Éstas se derivan del POMC (proopiomelanocortina) mediante proteólisis.
• La familia somatotrópica de hormonas incluye GH y PRL. En los humanos, la familia somatotrópica también incluye el lactógeno placentario.
• Las hormonas glucoproteicas TSH (también llamada tirotropina), LH (también llamada luteinizante o lutropina) y FSH (también llamada folículo estimulante o folitropina). En humanos, la familia de hormonas glucoproteicas también incluye hCG.

HORMONA HIPOTALÁMICA

1. Hormona liberadora de la hormona del crecimiento.
2. Somatostatina
3. Dopamina
4. Hormona liberadora de corticotropina
5. Hormona liberadora de tirotropina
6. Hormona liberadora de gonadotropina

EFECTO EN LA HORMONA TRÓFICA HIPOFISIARIA (SEÑAL)

1. ↑↑ Hormona del crecimiento
2. ↓ Hormona del crecimiento ↓ Hormona estimulante de la tiroides
3. ↓ Prolactina
4. ↑ Corticotropina
5. ↑ Hormona estimulante de la tiroides ↑ Prolactina
6. ↑ Hormona foliculoestimulante ↑ Hormona luteinizante

HORMONA(S) OBJETIVO

1. IGF-1
2. Cortisol
3. Hormona tiroidea
4. Estrógeno (f), Progesterona/estrógeno (f), Testosterona (m).

Hormona del crecimiento y prolactina

Regulación de la secreción 

• Secreción de GH (Hormona de Crecimiento)

Se segrega por impulsos discretos pero irregulares. La amplitud de los pulsos de secreción es mayor por la noche. La GHRH y la grelina estimulan la secreción de GH y están sujetas a la inhibición por retroalimentación por parte de la misma GH, SST y IGF-1;Los agonistas de los receptores dopaminérgicos, serotonérgicos y adrenérgicos estimulan la liberación de GH, al igual que la hipoglucemia, el ejercicio, el estrés, la excitación emocional y la ingestión de comidas ricas en proteínas. Por el contrario, los agonistas del receptor beta adrenérgico, los ácidos grasos libres, la glucosa, el IGF-1 y la GH en sí inhiben la liberación.

• Secreción de PRL (Prolactina)

La prolactina es la única entre las hormonas de la adenohipófisis en que la regulación hipotalámica de su secreción es predominantemente inhibidora. El principal regulador de la secreción de PRL es la dopamina. La PRL actúa predominantemente en mujeres, tanto durante el embarazo como en el periodo posparto, en mujeres que amamantan. Durante el embarazo, el nivel de PRL en suero materno comienza a aumentar a las ocho semanas de gestación, alcanza un máximo de 150-250 ng/mL a término y luego disminuye a niveles previos al embarazo a menos que la madre amamante al bebé.

• Efectos fisiológicos de GH y PRL 

El efecto fisiológico más sorprendente de GH: 

• Es la estimulación del crecimiento longitudinal de los huesos; 
• Aumenta la densidad mineral ósea después de que las epífisis se hayan cerrado; 
• Aumenta la masa muscular, aumenta la tasa de filtración glomerular y estimula la diferenciación de preadipocitos en adipocitos; 
• Tiene potentes acciones antiinsulina tanto en el hígado como en los tejidos periféricos (p. ej., adipocitos y músculos) que disminuyen la utilización de glucosa y aumentan la lipólisis, 
• La mayoría de sus efectos anabólicos y promotores del crecimiento están mediados indirectamente por la inducción de IGF-1.

Los efectos de la PRL:

• una función importante es la inducción de crecimiento y la diferenciación del epitelio ductal y lóbulo-alveolar y es esencial para la lactancia. 
• Los genes objetivo, mediante los cuales la PRL induce el desarrollo mamario, incluyen aquellos que codifican proteínas de leche (caseínas y proteína ácida de suero), genes importantes para la estructura intracelular (queratinas) y genes importantes para la comunicación célula-célula (anfiregulina). 
• Los receptores de PRL están presentes en muchos otros sitios, incluidos el hipotálamo, el hígado, las glándulas suprarrenales, los testículos, los ovarios, la próstata y el sistema inmunitario, lo que sugiere que la PRL puede desempeñar múltiples funciones fuera del seno, aunque, los efectos fisiológicos de la PRL en estos sitios siguen estando mal caracterizados.

Farmacoterapia de los trastornos de GH y PRL

• Análogos de somatostatina: 

1. El octreótido: ejerce acciones farmacológicas similares a las de SST; El octreótido (100 µg) administrado por vía subcutánea tres veces al día es 100% bioactivo; los efectos máximos se observan en 30 min, la t1/2 es de aproximadamente 90 min y la duración de la acción es de aproximadamente 12 h.

         Octreótido LAR, se administra por vía intramuscular en una dosis de 10, 20 o 30 mg una vez                 cada 4 semanas

2. El lanreótido autogel: es un análogo de SST octapéptido de acción prolongada que causa una supresión prolongada de la secreción de GH;  Se suministra en jeringas precargadas que contienen 60, 90 o 120 mg.

3.  El pasireótido es un análogo de ciclohexapéptido SST de acción prolongada que está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

• Antagonistas de la hormona del crecimiento

1. El pegvisomant es un antagonista de GHR aprobado para el tratamiento de la acromegalia; el medicamento se administra por vía subcutánea como una dosis de carga de 40 mg, seguida de una administración de 10 mg/d.
   

Tratamiento del exceso de la prolactina

• Agonistas del receptor de dopamina

1. La bromocriptina;  inhibe la lactancia; El mesilato de bromocriptina (1.6-4.8 mg/d) está aprobado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
   
   

    2. cabergolina: Oral, en 1 toma al día. Adultos.: inicial, 0,5-1 mg/día; incrementar        cada 1-2 sem hasta respuesta óptima. Dosis terapéutica recomendada para           pacientes con signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson: 2-3 mg/día,         siendo ésta su dosis máxima. 

3. Quinagolida: es un agonista del receptor D2 no agonista con una t1/2 de aproximadamente 22 h. La quinagolida se administra una vez al día a dosis de 0.1-0.5 mg/d. Oral. Adultos.: 25 mcg/día, al acostarse, 3 días; continuar con 50 mcg/día, 3 días. A partir del 7º día 75 mcg/día; mantenimiento: 75-150 mcg/día. Máx. 300 mcg/día. Excepcionalmente, se han administrado 300 mcg/día o superiores, en tales casos, la dosis se incrementará en 75-150 mcg/mes, como mín.

Tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento 

• Somatropina

En la actualidad, la GH humana se produce mediante tecnología de DNA recombinante. La somatropina se refiere a las muchas preparaciones de GH cuyas secuencias coinciden con las de la GH nativa. Usos terapéuticos. En niños con deficiencia de GH, la somatropina generalmente se administra en una dosis de 25-50 µg/kg/d por vía subcutánea en la noche; se emplean dosis diarias más altas (p. ej., 50-67 µg/kg) para pacientes con síndrome de Noonan o síndrome de Turner, que tienen resistencia parcial a la GH. 

Para los adultos, una dosis inicial típica es de 150-300 µg/d.  Un nivel sérico elevado de IGF-1 o efectos secundarios persistentes obligan a una disminución en la dosis; por el contrario, la dosis puede aumentar (típicamente entre 100-200 µg/d) si el IGF-1 sérico no ha alcanzado el rango normal después de 2 meses de terapia con GH. Debido a que el estrógeno inhibe la acción de la GH, las mujeres que toman estrógenos orales, pero no transdérmicos pueden requerir dosis mayores de GH para alcanzar el nivel objetivo de IGF-1.

Las hormonas glucoproteicas: TSH y las gonadotropinas

Fisiología de las gonadotropinas

• En los hombres:

1. la LH actúa sobre las células testiculares de Leydig para estimular la síntesis de novo de los andrógenos, principalmente la testosterona, a partir del colesterol. 
2. La FSH actúa sobre las células de Sertoli para estimular la producción de proteínas y nutrientes necesarios para la maduración de los espermatozoides. 

• En las mujeres, 

1. La FSH estimula el crecimiento del desarrollo de folículos ováricos e induce la expresión de los receptores de LH en las células de la teca y la granulosa. 
2. La FSH también regula la expresión de la aromatasa en las células de la granulosa, estimulando así la producción de estradiol. 
3. La LH actúa sobre las células de la teca para estimular la síntesis de novo de la androstenediona, el principal precursor de los estrógenos ováricos en mujeres premenopáusicas. 
4. LH participa en la ruptura del folículo dominante durante la ovulación y para la síntesis de progesterona por el cuerpo lúteo

Trastornos clínicos del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

• Pubertad precoz.
• Infantilismo sexual.
• Esterilidad.

Otras hormonas peptídicas 

• Gonadotropina coriónica humana 

uso terapéutico: Prueba de la función de la célula de Leydig 

Infertilidad masculina 

Criptorquidia en niños 

Estimula el receptor de LH, causando un aumento en la producción de testosterona testicular. • Induce el descenso testicular en niños con criptorquidia.

• Tesamorelina 

uso terapéutico: Tratamiento de la lipodistrofia asociada al HIV 

Versión modificada en N-terminal de la GHRH humana con efecto primario de la reducción de la grasa visceral y otra grasa corporal en pacientes con lipodistrofia por HIV.

• Factor 1 de crecimiento similar a la insulina (mecasermina) 

uso terapéutico: Tratamiento de niños con mutaciones en el receptor de GH o mecanismos de transducción que median la acción de GH o defectos del gen IGF-1.

Los efectos adversos incluyen hipoglucemia y lipohipertrofia.

• Análogos agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina

 • Goserelina • Histrelina • Leuprolida • Nafarelina • Triptorelina.

uso terapéutico: Endometriosis; Diagnóstico y tratamiento de la pubertad precoz ;Tratamiento paliativo de tumores que responden a hormonas (próstata y cáncer de mama); La estimulación prolongada del receptor de GnRH por análogos da como resultado una regulación negativa de aquellos receptores con secreción disminuida de gonadotropina.

• Análogos del antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina

 • Ganirelix • Cetrorelix • Degarelix 

uso terapéutico: Supresión de la secreción de gonadotropinas y se usa junto con gonadotropinas exógenas para la reproducción asistida; Tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado (degarelix); El antagonismo en el receptor de GnRH produce una disminución de la secreción de gonadotropina sin aumento inicial de LH, como se observa con los análogos agonistas.

Análogos de somatostatina: actúan sobre los receptores de somatostatina para reducir la secreción de hormona 

• Octreótido: Acromegalia La forma de liberación de acción prolongada es el tipo estándar; dado mensualmente. Dosis: Inyectable IV. Adultos.: 370-740 MBq.

• Lanreótido:  Acromegalia;  La forma de liberación de acción prolongada es el único tipo estándar disponible; dado mensualmente.

• Pasireótido: Acromegalia, Enfermedad de Cushing; La forma subcutánea de acción corta es la única versión aprobada por la FDA para la enfermedad de Cushing; El formulario LAR dado mensualmente es la única versión aprobada por la FDA para la acromegalia; Los efectos adversos adicionales incluyen hiperglucemia significativa en muchos pacientes

Agonistas de dopamina: actúan sobre los receptores de dopamina (D2) para disminuir la secreción de prolactina y el tamaño del prolactinoma 

• Bromocriptina: Tratamiento de hiperprolactinemia; Reducción del tamaño de los prolactinomas; Tratamiento de la enfermedad de Parkinson; Un derivado de la ergotamina debe administrarse una o más veces al día; Los efectos adversos comunes incluyen náuseas, vómitos, dolor de cabeza e hipotensión postural.

• Cabergolina: Tratamiento de hiperprolactinemia; Reducción del tamaño de los prolactinomas;  Enfermedad de Parkinson; Acromegalia; Un derivado de la ergotamina de acción prolongada administrado una o dos veces por semana; Tiene mayor eficacia y tolerabilidad que la bromocriptina y puede ser activo en pacientes que no responden a la bromocriptina;  En altas dosis utilizadas en pacientes con enfermedad de Parkinson; reacciona de forma cruzada en el receptor 5HT2B, causando anomalías en las válvulas cardiacas (que no se ve cuando se utiliza para los pacientes con prolactinomas).

• Quinagolida: Tratamiento de hiperprolactinemia; Reducción del tamaño de los prolactinomas.

Bloqueadores del receptor de hormonas 

• Pegvisomant: Tratamiento de la acromegalia; Bloquea el receptor de GH y, por tanto, la actividad de altos niveles de GH y la generación de IGF-1 en la acromegalia. Dadas por inyecciones subcutáneas diariamente solo o semanalmente en combinación con análogos de somatostatina.