Inmunodepresores, tolerógenos e inmunoestimulantes

Inmunodepresores,  tolerógenos e  inmunoestimulantes 

Inmunosupresión 

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes: 

• Glucocorticoides. 
• Inhibidores de calcineurina. 
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos. 
• Biológicos (anticuerpos)

A continuación se presenta una lista mas amplia con datos de interés y relevancia:

• Glucocorticoides: Elementos de respuesta de glucocorticoides en el ácido desoxirribonucleico (DNA) (transcripción génica reguladora) 
• Ciclosporina: Calcineurina (inhibe la actividad fosfatasa) 
• Tacrolimús Calcineurina (inhibe la actividad fosfatasa) 
• Azatioprina: DNA (incorporación de nucleótidos falsos) 
• Micofenolato mofetilo: Inosina monofosfato deshidrogenasa (inhibe la actividad) 
• Sirolimús: mTOR, proteína cinasa implicada en la progresión del ciclo celular (inhibe la actividad) 
• Everolimús: mTOR, proteína cinasa implicada en la progresión del ciclo celular (inhibe la actividad) 
• Belatacept: Ligandos coestimuladores (CD80 y CD86) presentes en las células presentadoras de antígeno (inhibe la actividad)
• Alemtuzumab: Proteína CD52, ampliamente expresada en las células B, células T, macrófagos, células NK (lisis inducida) 
• Muromonab-CD3: Complejo receptor de células T (bloquea el reconocimiento de antígenos) 
• Daclizumab, basiliximab: IL-2R (bloqueo de la activación de las células T mediada por IL-2) 

Tolerancia

• Bloqueo coestimulatorio: Se ha demostrado que la inhibición de la señal coestimuladora induce tolerancia
• Cimerismo de las células donadas: En la reconstitución de la función inmune, el receptor no distingue los viejos de los nuevos antígenos proporcionados durante el periodo crítico como no propio. Esta tolerancia es duradera y es menos probable que se complique con el uso de inhibidores de la calcineurina. 
• Antígenos:  Hasta la fecha, este enfoque sólo se ha trabajado en modelos animales de enfermedades autoinmunes.
• HLA (Antígeno leucocitario humano) soluble:  El HLA soluble y péptidos correspondientes a secuencias lineales de moléculas de HLA puede inducir tolerancia inmunológica en modelos animales a través de una variedad de mecanismos.

Glucocorticoides

• Prednisolona: 

Prevenir y tratar el rechazo de trasplante, el tratamiento de GVHD en trasplante de médula ósea, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico.

Amplios efectos sobre la inmunidad celular.

Afecta la transcripción de muchos genes; activación ↓ NF-kB, ↓ proinflamatorias citocinas IL-1 e IL-6.

La proliferación de células T ↓, citotóxico activación de los linfocitos T y los neutrófilos y la función de monocitos.

Puede ↑ la glucosa en sangre, la presión arterial, hábito cushingoide, ↑ de peso, ↑ riesgo de infección, la osteoporosis, glaucoma, cataratas, depresión, ansiedad, y psicosis.

El tratamiento a largo plazo ⇒ supresión suprarrenal; retirarse lentamente en días alternos.

DOSIS

Oral: 1 mg/kg/día en 2 tomas (= 0,15 ml o 6 gotas/kg/día).
- Asma bronquial aguda. Adultos. y adolescentes 12-17 años: 40-50 mg/día (= 6-7,5 ml/día o 240-300 gotas), 5 días. Niños 1 mes-11 años: 1-2 mg/kg/día (= 0,15-0,3 ml o 6-12 gotas/kg/día), máx. 40 mg (= 6 ml/día o 240 gotas), 3 días.
- Alteraciones alérgicas e inflamatorias. Adultos.: dosis inicial, 10-20 mg (= 1,3-5 ml o 60-120 gotas/día), administrada preferiblemente por la mañana después de desayunar. Dosis de mantenimiento: 2,5-15 mg/día (0,4-2,3 ml o 15-90 gotas/día). En caso necesario, aumentar dosis. Si trastorno grave, dosis inicial: 60 mg/día (9 ml/día). Administrar preferiblemente por la mañana después de desayunar. Niños: 0,1-2 mg/kg/día (= 0,015-0,3 ml/kg/día) en dosis divididas de 1-4 veces/día.
- Artritis reumatoide. Adultos.: 7,5-10 mg/día (= 1,1-1,3 ml o 45-60 gotas/día).

•  Metilprednisolona 

El lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple; 

Oral. En general, inicial adultos.: 12-80 mg/día, niños: 0,8-1,5 mg/kg, máx. 80 mg/día; mantenimiento adultos.: 4-8 mg, máx. 16 mg/día; niños: 2-4 mg, máx. 8 mg/día. Tratamiento. sustitución: 4-8 mg/día, situaciones de estrés: 16 mg/día. Asma, EPOC y reacciones alérgicas: inicial: 16-40 mg/día, mantenimiento: 4-8 mg/día. Trastorno pulmonar intersticial: inicial: 24-40 mg/día, mantenimiento: 4-12 mg/día. Poliartritis: inicial: 6-10 mg (crónica leve) y 12-20 mg (crónica grave), mantenimiento: máx. 6 mg. Fiebre reumática aguda: hasta 1 mg/kg, 1 sem. Colitis y enfermedad de Crohn: inicial: 40-80 mg/día, reducir gradualmente. Enfermedad autoinmune: inicial: 40-160 mg/día, reducción gradual a dosis mantenimiento. Enfermedad hemática y cutánea: inicial: 80-160 mg/día, reducir gradualmente.

•   Dexametasona

 Artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática; la dosificación varia según el tipo de afección.

Inhibidores de calcineurina

•   Ciclosporina:

Profilaxis de rechazo de trasplantes, terapia de rescate del rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, psoriasis y otras enfermedades de la piel, xeroftalma.

Use algoritmos para retrasar la dosificación hasta la función renal en pacientes con trasplante renal OK.

Controle Cp para evitar efectos secundarios.

Efectos secundarios: temblor, alucinaciones, somnolencia, coma, nefrotoxicidad, hipertensión, hirsutismo, hiperlipidemia, hiperplasia gingival.

Metabolizado por CYP3A ⇒ interacciones medicamentosas.

Interacciones severas con antiarrítmicos.

la dosis puede variar dependiendo del tratamiento, por lo general es de  5 mg/kg/día.

•   Tacrolimús

Profilaxis de rechazo de trasplantes, terapia de rescate del rechazo de trasplante.

La absorción GI es incompleta y variable.

Los efectos secundarios incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad, quejas gastrointestinales e hipertensión.

Intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus.

Controle los niveles sanguíneos para evitar la nefrotoxicidad.

Dosis según la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individual. Cuando no sea posible por vía oral (1 h antes o 2-3 h después de las comidas) debido al estado clínico del paciente, administrar infus. IV (máx. 7 días).

Agentes antiproliferativos y antimetabólicos 

• Azatioprina

Inhibidor del metabolismo de la purina, adjunto para la prevención del rechazo de órganos trasplantados, artritis reumatoide.

La depuración renal tiene poco efecto en eficacia o toxicidad.

Los efectos secundarios incluyen supresión de la médula ósea (leucopenia > trombocitopenia > anemia).

Susceptibilidad a las infecciones, hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI.

Evite el alopurinol.

la dosis puede variar dependiendo de la afección, por lo general es de: 
1-4 mg/kg/día. 

• Micofenolato mofetilo

Inhibidor de metabolismo de la purina, profilaxis de rechazo de trasplantes, utilizado fuera de la etiqueta para el lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, sarcoidosis. 

Los efectos secundarios incluyen problemas GI (diarrea y vómitos) y hematológicos (leucopenia, aplasia pura de glóbulos rojos).

Contraindicado en el embarazo.

• Sirolimús 

Inhibidor mTOR, profilaxis del rechazo del trasplante de órganos, incorporados en estents para inhibir la oclusión.

Monitoreo de los niveles sanguíneos.

Hiperlipidemia.

Anemia, leucopenia, trombocitopenia.

Efectos gastrointestinales, úlceras bucales, hipercalcemia.

Efectos contra el cáncer.

Metabolizado por CYP3A; requiere mucha atención a las interacciones de drogas.

DOSIS: Oral, adultos
Terapia inicial (2-3 meses postrasplante): dosis única de carga de 6 mg, después del trasplante, seguida 2 mg/día. Individualizar dosis para obtener niveles valle en sangre 4-12 ng/ml.

• Everolimús 

Inhibidor de mTOR, astrocitoma, cáncer de mama, de riñón y profilaxis de recepción, trasplante de hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal, cáncer de células renales.

Farmacocinética distinta del sirolimús.

Toxicidad similar a sirolimús.

DOSIS: Oral, adultos.
Trasplante renal y cardiaco: inicial 0,75 mg 2 veces/día después de trasplante concomitante con ciclosporina.

•  Temsirolimús: 

mTOR inhibidor.

Carcinoma de células renales: 25 mg perfundidos a lo largo de un periodo de 30-60 min, 1 vez/sem.

 Linfoma de células del manto: 175 mg perfundidos a lo largo de un período de 30 a 60 min, 1 vez/sem durante 3 sem y seguir con 75 mg/sem. 

Bloqueador coestimulatorio de células T

• Belatacept

Prevención del rechazo del trasplante renal.

Debido a un mayor riesgo de trastorno linfoproliferativo postrasplante predominantemente involucrando al CNS, leucoencefalopatía multifocal progresiva, y las infecciones del CNS graves, la administración de dosis mayores que las recomendadas o con mayor frecuencia de dosificación no se recomienda.

Perfusiones IV (durante 30 min). Dosis según peso del paciente. Adultos inicial: 10 mg/kg día del trasplante, antes del trasplante (día 1), día 5, día 14, día 28 y al final de las sem 8 y 12 después del trasplante. Mantenimiento: 5 mg/kg cada 4 sem (± 3 días), empezando al final de la sem 16 después del trasplante.

Anticuerpos 

• Globulina antilinfocítica: ATGAM / Timoglobulina 

Prevención y tratamiento del rechazo del trasplante de órganos, anemia aplásica • Contiene numerosos anticuerpos contra la superficie de las moléculas de las células T • Puede provocar fiebre, escalofríos, y potencialmente hipotensión; usar premedicación: esteroide, acetaminofén, antihistamínico • Enfermedad del suero, glomerulonefritis, anafilaxia: rara • Esté atento a la leucopenia, trombocitopenia 

• Muromonab-CD3 

En ensayos para enfermedades autoinmunes. 

Depleta las células CD3-positivas 

• Anti-CD25 (anticuerpos del receptor anti-IL-2).

Basiliximab / Daclizumab 

Profilaxis del rechazo del trasplante de órganos agudo, esclerosis múltiple (en ensayo clínico).

Efectos de betabloqueo adrenérgico (empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y broncoespasmo).

Activación del bloqueo de las células Tl.

No depleta.

Buen perfil de seguridad.

• Abetacept  / Belatacept 

Profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, ensayos de autoinmunidad.

Proteína de fusión CTLA4-Ig.

Riesgo para el trastorno linfoproliferativo postrasplante 

• Anti-CD52

Alemtuzumab La leucemia linfocítica crónica, la esclerosis múltiple, la prevención y el tratamiento del rechazo del trasplante.

Depleción linfocítica prolongada (neutropenia, trombocitopenia y efectos adversos secundarios) • Autoinmunidad secundaria 

• Anti-CD154 (ligando CD40) 

El trasplante renal, enfermedades autoinmunes.

El bloqueo de la expresión de proteínas B7.

En sostén debido a eventos tromboembólicos 

• Anti-CD20

 • Rituximab • Ocrelizumab Artritis reumatoide, esclerosis múltiple • Disminuidos los linfocitos B maduros circulantes 

• Anti-TNF

 Infliximab /  Etanercept /  Adalimumab /  Golimumab /  Certolizumab 

Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis en placa, artritis psoriásica, colitis ulcerativa.

Reacción de infusión con fiebre, urticaria, hipotensión y disnea puede ocurrir.

Riesgo de infecciones graves, linfoma, otros tumores malignos 

• Anti-IL-1

Anakinra / Canakininumab / Rilonacept 

Artritis reumatoide, síndromes asociados a criopirina, evaluación de la gota 

• Anti-LFA-1 / Efalizumab 

Psoriasis.

Suspensión: leucoencefalopatía multifocal progresiva excesiva 

• Anti-CD2 / Alefacept 

Psoriasis.

Belimumab (anti-BLYS) Lupus eritematoso sistémico 

• Anti-VLA-4 / Natalizumab 

Esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn.

Dirigida a la integrina 4 alfa bloquea el tráfico de células T a órgano.

Terapia de la leucoencefalopatía multifocal progresiva.